世衛組織公布的最新數據顯示，全球抑郁癥患者超過3億，在世界范圍內，每40秒就有一人死于自滅。上個世紀八九十年代，中國抑郁癥發病率是萬分之五，而現在抑郁癥患病率為6%左右，是過去的120倍。此外，《2022年國民抑郁癥藍皮書》顯示，抑郁癥發病群體呈年輕化趨勢，青少年抑郁癥患病率已達15-20%，接近于成人。

蟾蜍毒液聽起來讓人不寒而栗，但其含有多種生物堿，這些物質能夠影響中樞神經系統功能，產生類似精神活性藥物的作用，適用于治療抑郁癥等精神疾病。例如，在科羅拉多河蟾蜍的毒液中發現的5-甲氧基色胺（5-Meo-DMT）就具有抗抑郁的作用，并且多家生物技術公司也基于此開發了治療抑郁癥的藥物。GH Research公司開發的藥物已完成健康志愿者的I期研究，結果顯示耐受性良好，目前正在進行難治性抑郁癥患者的I/II期臨床試驗。

此外，前期的研究表明5-羥色胺類（5-HT）藥物具有快速而持久的抗焦慮和抗抑郁作用。雖然這些化合物導致的精神改變和致幻作用被歸因于5-HT2A受體的作用，但有研究提出，其他5-HT受體可能也具有調節作用。例如，5-MeO-DMT和其他經典致幻劑如何結合并通過5-HT1A 發出信號知之甚少。

2024年5月8日，西奈山伊坎醫學院藥理學系等單位的研究人員在Nature發表了題為Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines的文章，該研究對經典致幻劑、5-MEO-DMT和處方藥在分子和原子水平上結合并激活5-HT_1A 的機制進行了詳細的結構和功能探索。此外，他們還報道了 5-HT1A 選擇性色胺在抑郁癥小鼠模型中的治療潛力，還強調了基于5-HT_1A受體開發新藥物的潛力。

主要研究內容

1.致幻劑結合5-HT1A的結構解析

為了闡明 5-MeO-DMT 和致幻劑（lysergic acid）二乙酰胺（LSD）如何激活 5-HT1A 的結構基礎，研究人員測定了藥物結合復合物的低溫電鏡（cryo-EM）結構。結構的解析使他們能夠明確地分辨主干鏈和側鏈，闡明甾醇和脂質，并在分子細節上描述藥物與受體的相互作用。此外，結構數據還顯示 LSD 在 5-HT1A 和 5-HT2A 采用不同的結合模式。然而，目前尚不清楚導致這些差異的具體原因。

2. 5-MeO-色胺在 5-HT1A 的構效關系

在確定了致幻劑與 5-HT1A 結合的結構之后，該團隊以 5-MeO-DMT 為出發點，系統地研究了 5-MeO-色胺的構效關系（SAR），并揭示 5-HT1A 和 5-HT2A 的效力和選擇性的決定因素。

作為第一個結構變量，他們研究了不同胺修飾的影響，包括比較無環胺和環胺對 5-HT1A 和 5-HT2A 信號傳導的影響。結果發現，吡咯烷取代基將 5-HT1A 的效力提高了約 12 倍，但 5-HT2A 的效力降低了約 3 倍。作為第二個結構變量，他們測試了吲哚核的不同修飾。他們繪制了吲哚幾個位置的SAR圖，以研究5-MEO-DMT核心對5-HT1A強活性的特異性。結果表明，在 5-MeO-DMT的4位上引入氟修飾可導致5-HT1A的信號效力增加14倍，5-HT2A的效力降低3倍；

3.治療性藥物結合5-HT1A的結構解析

發揮治療作用的藥物與5-HT1A的結合結構又是怎樣的呢？5-HT1A是臨床使用的抗焦慮藥（Buspirone）和抗抑郁藥維拉唑酮的真正治療靶點。為了更好地了解 5-MeO-DMT 在處方藥背景下的分子藥理學，他們對（Buspirone）和維拉唑酮進行了結構和功能表征。

分析結果表明，維拉唑酮的吲哚核與正位結合口袋（OBP）結合，與 T121 形成氫鍵。然而，它的苯并呋喃甲酰胺基團向細胞外位點延伸，與 TM2 中的 Q975 形成氫鍵。此外，維拉唑酮的Piperazine部分比在其他化合物中觀察到的更靠近細胞外空間。相比之下，Buspirone呈現出一種不尋常的整體結合模式，即其阿扎吡烷-7,9-二酮基團不會向細胞外空間延伸，這與維拉唑酮的Piperazine取代基不同。他們還注意到，盡管維拉唑酮和Buspirone的化學支架不同，但它們在核心 OBP 中的位置相似，其芳香Piperazine取代基主要被 TM6 中的C9H13N穩定。

4.5-MeO-DMT 衍生物的體內活性

上述的研究是在體外系統中進行的，那么5-MeO-DMT與5-HT1A的結合在體內是否發揮治療作用呢？基于小鼠模型，他們發現5-MEO-DMT 衍生物（4-F,5-MeO-PyrT）對 5-HT1A 具有高度的效力和選擇性，很容易進入大腦，并且在測試劑量下不會對 5-HT2A 起作用。

進一步的研究還發現，4-F,5-MeO-PyrT 可以改善社交失敗小鼠模型中的社交缺陷和快感缺乏癥，其方式與Ketamine和選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑相似。因此，5-HT1A 可能在 5-MeO -色胺的治療效果中起關鍵作用。

結語：

本研究通過解析5-HT1A的低溫電鏡結構、系統藥物化學反應、受體誘變和配體修飾以及小鼠行為來繪制5-MeO-DMT藥理學的分子基礎。5-MeO-DMT在5-HT1A和5-HT2A上的構效關系分析能夠表征5-HT1A 信號傳導效力、功效和選擇性的分子決定因素。此外，他們還發現，在社交失敗的動物中，5-HT1A選擇性5-MEO-DMT類似物具有抗焦慮和抗抑郁樣活性。因此，本研究揭示了5-HT1A結合致幻劑和治療藥物的分子基礎，而這可能有助于未來開發新的神經、精神疾病藥物。

以上就是本期的內容，更多資訊，歡迎點擊安培生物網站鏈接了解更多技術與產品資訊。

安培生物致力成為推動生命科學進步值得信賴的合作者

深圳/湛江安培生物科技有限公司,是一家具有核心的技術實力、先進的經營管理水平和完善的市場銷售體系的生物高科技企業。總部設在廣東，服務面向全國。安培生物集進口試劑、實驗室耗材銷售、技術服務與合約開發為一體的專業化高科技公司，旨在為生命科學的發展提供較好的產品與服務。本公司建立了涵蓋分子生物學、細胞生物學、免疫學、信號傳導和神經科學等領域的產品供應線，在各個領域內向用戶提供較高的水平和質量穩定的產品，安培生物致力于為廣大的科研機構、高等院校等客戶提供各種產品、技術支持與服務。

可以在第一時間為用戶提供比較先進的專業資訊和完備的產品和物流服務。 專業的技術力量使得我們能夠為廣大用戶提供強大的技術支持，深厚的人脈資源使得我們在全國主要城市擁有眾多的合作伙伴，安培生物非常榮幸能將世界上先進的高科技產品推薦給國內從事生物學領域科研的老師和同仁。作為專業性的產品供應商，公司出資存備了大量現貨，配合優秀的銷售隊伍以及專業的技術支持，隨時為客戶提供服務。